胶质母细胞瘤（GBM）是侵袭性脑瘤的一个亚类，它采用多种方法来增加肿瘤块的血管供应。肿瘤血管网络在形态和功能上都是异常的。来自法国南特大学的研究者总结了胶质母细胞瘤中每种新生血管形成模式的特殊性，以及从抗癌治疗的角度来看，它们是如何被机械性地阻碍的。研究发表在《IntJMolSci.》。
本研究阐述了胶质瘤中几种新生血管形成的过程，包括协同选择（Co-option）、血管生成（Angiogenesis）、血管新生(Vasculogenesis)、血管拟态（Vascularmimicry）和肿瘤干细胞转分化（TransdifferentiationofGSCs）。并对GBM患者抗血管治疗抵抗进行了详细阐述。
图1胶质母细胞瘤中不同类型的血管生成血管协同选择（VesselCo-Option）是肿瘤细胞利用原有血管支持肿瘤生长、存活和转移的一种非血管生成过程。该过程是肿瘤细胞在两种情况下选择的，一是由原发肿瘤细胞扩散到宿主组织，二是由转移细胞在它们从血管管中渗出后用来定植新组织。这一过程不依赖于血管内皮生长因子(VEGF)，并且发生在缺乏典型血管生成过程的情况下，VEGF抑制剂不能抑制肿瘤细胞的进展和侵袭。血管新生（Angiogenesis）是一个严格调节的过程，受促血管生成因子和抑制因子之间的平衡调节。在该过程中，缺氧是较有效的触发因素之一，它主要通过激活缺氧诱导因子(HIF-1)转录因子来发挥作用，并调控VEGF的表达。在该过程中VEGF在癌细胞中高度上调。因此，VEGF成为GBM抗血管生成治疗发展的中心靶点。血管形成过程中细胞间交流的方式包括分泌细胞因子、旁分泌的胞外小泡以及细胞间富含肌动蛋白的突起连接两个细胞的直接接触。
血管再生(Vasculogenesis)是通过募集血液中循环中内皮祖细胞(EPC)而形成新生血管的另一种机制，EPC循环水平在包括GBM患者在内的癌症患者中升高。研究表明，只有晚期肿瘤通过肿瘤细胞分泌的多种细胞因子和趋化因子调节的多步骤过程招募骨髓来源的内皮祖细胞并将其纳入新血管。低氧依赖的基质衍生因子SDF-1分泌促进EPC募集并占据低氧的生态位，迅速适应并产生活性氧物种上调蛋白酶降解周围的ECM。通过β2整合素、ICAM1(细胞间黏附分子1)和VE钙粘附素介导的黏附而稳定。最后分化为成熟的ECs，并与周围更坚硬的ECM接触以萌芽，分泌促血管生成因子(IL-8和CCL2)，并启动血管网络的形成。
血管拟态（Vascularmimicry，VM）一种没有内皮细胞的“血管样”结构的形成过程，其特征是富含基质的层和带有管腔的流体传导管，进而能够提供氧气、营养物质和消除细胞废物。虽然这些管道的研究尚不清楚，但有几点特征已明确：1）内壁缺乏内皮标记(CD34、CD31等)；2)血管样通道内排列着肿瘤细胞；3)PAS(高碘酸-希夫)染色阳性（显示糖原和多糖物质）；4)管腔内有红细胞。VM被认为发生在侵袭性胶质瘤，与缺氧条件显著相关。
胶质母细胞瘤干细胞（GSC）转分化既可能导致抗血管生成治疗的抵抗，也可能导致化疗和/或放疗后的再血管化。研究表明，ECs的一部分可能来自GSCs，当GSC在内皮细胞的条件下体外培养时，它们表达典型的内皮标志物（CD31、vWF和Tie-2），也能够在Matrigel上形成管状结构。在体外，缺氧成为转分化过程中的一个重要因素，但并不完全依赖VEGF。转分化究竟是如何发生和持续的，仍然是一个有争议的问题。由于GSC是高度动态的可塑性细胞，它们可能以多种过渡态共存。
图2胶质母细胞瘤在标准治疗和二次治疗后的发生进展图3胶质母细胞瘤进展过程中多种血管存在形式
以往研究中人们把希望放在抗血管生成疗法上，但在GBM中没有取得理想疗效（图2）。鉴于在GBM中存在大量的新生血管过程，抗血管生成治疗的方法需要重新审视。此外，最近关于产生血管网络的替代机制的发现表明血管正常化可能比抗血管生成更有效，可以恢复胶质瘤患者血脑屏障系统和药物输送功能，并能减少渗漏（图3）。同时，将传统治疗药物和免疫治疗与抗血管生成治疗相结合，可能更有助于改善GBM患者治疗疗效、预后生存期和生活质量。REF：RosińskaS,GavardJ.TumorVesselsFueltheFireinGlioblastoma.IntJMolSci.Jun17;22(12):.
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